Zece întrebări la zece ani de la publicarea hărţii genomului uman

A trecut un deceniu de cînd presa din întreaga lume anunţa realizarea primei hărţi a genomului uman. La apariţia hărţii, ştirile vorbeau despre o descoperire epocală, care va schimba modul în care vom înţelege viaţa şi care îi va ajuta pe medici să găsească soluţii pînă acum negîndite, la învingerea oricăror boli. Anii care au trecut de atunci au adus ştiri despre paşii făcuţi înainte cu această hartă - dar care au uitat de multe ori să reamintească nişte detalii esenţiale. Ce este de fapt această hartă? Şi ce ne învaţă ea? Care sînt elementele care o constituie? Am învăţat să citit ceea ce am realizat? Ştim unde vrem să ajungem? Cum ne putem orienta cu ajutorul ei? Crearea fiecăreia dintre hărţile reprezentative ale lumii a avut o poveste specială. Care a fost povestea creării hărţii genomului uman?

Am căutat răspunsuri la zece întrebări legate de înţelesul hărţii, a istoriei scrierii sale şi a ceea ce s-a întîmplat între timp, în dialog cu dr. Mihnea Boştină, de la Universitatea McGill din Canada.

Întîi de toate spuneţi-ne, vă rog, ce e de fapt genomul uman? Toată lumea vorbeşte despre genomul uman, dar cei mai mulţi nu ştiu ce este – şi nu au curajul să întrebe. Deci – să definim genomul uman. 

Acum aproximativ o jumătate de secol, într-un vacarm al tentativelor de teorii, al experimentelor contradictorii, al datelor insuficient verificate, a apărut speranţa unei soluţii. Viaţa, aşa cum poate fi ea înţeleasă la nivel celular, cu procese metabolice complicate, cu perpetue şi subtile schimbări de echilibru chimic, cu nenumăraţi parametri înghesuindu-se în ecuaţii la fiecare încercare de descriere a unui proces – ei bine, viaţa putea fi redusă la ceva mult mai simplu. Un extrem de lung şir de compuşi chimici; un şir a cărui alcătuire se bazează pe doar patru litere. Combinînd aceste litere – nucleotide – în grupuri de cîte trei se formează cuvinte, iar aceste cuvinte, dacă sînt pronunţate corect în fonetica celulară – vor genera aminoacizii. 

Şi mai mult, cînd aceste cuvinte puse cap la cap au un sens biologic – adică formează o proteină – avem propoziţii care „spun“ ceva în celulă. Adică avem entităţi moleculare care îndeplinesc anumite funcţii: transportă, transformă, distrug, construiesc sau transmit informaţie.

Întreaga biologie devenea astfel reductibilă la un soi de gramatică chimică, în care elementele de bază ale textului puteau fi nu doar inteligibile, ci şi determinabile. Aveam nu doar alfabetul şi vocabularul, ci şi capacitatea de a înţelege propoziţii întregi. Părea că ne lipseşte doar exerciţiul conversaţiei pentru a deveni fluenţi în această limbă. 

Cartarea genomului – o idee apărută acum cîteva decenii şi evaluată serios abia cu 20 de ani în urmă – era tocmai descifrarea acestui imens text, care are în cazul omului peste 3 miliarde de litere. 

Care este importanţa înţelegerii acestui uriaş text? 

Odată descifrat acest text, biologii se puteau dedica înţelegerii sensului, se puteau axa pe studiul semanticii şi sintaxei. Puteau urmări diferite căi ale cunoaşterii, înţelegînd cum, ce şi unde ceva nu merge aşa cum trebuie. Puteau analiza cum şi unde anumite proteine sînt construite şi folosite. Dar mai ales puteau căuta greşelile de scriere responsabile pentru diferite maladii. 

Dacă folosim din nou comparaţia cu o hartă, se spera ca, odată aceasta finalizată, urma să devină fundaţia pe care se va înălţa o întreagă infrastructură medicală şi farmaceutică. 

Folosim din nou termenul de „hartă“. Ce e o hartă a genomului? O hartă are un sens, are un nord, un est, un vest şi un sud, ne defineşte poziţia în spaţiu şi ne desluşeşte căile de a merge într-o direcţie. Unde ne duce harta genomului? 

O hartă are un sens doar în spaţiu. Problema în acest caz era că spaţiul era necunoscut. Numărul dimensiunilor acestui spaţiu era necunoscută. Legile care îl guvernau erau necunoscute. Harta era cea care trebuia să ofere răspunsurile şi la aceste probleme. 

În plus, întreaga construcţie avea o alură ţinînd mai curînd de arhivistică decît de geografie. Cu alte cuvinte, lipsea busola. Să ne gîndim că o hartă se construieşte pornind de la înregistrarea şi amplasarea într-un spaţiu cunoscut a obiectelor cartografiate. Fiecare element îşi găseşte astfel locul unic într-un spaţiu care – şi căruia – îi dă sens. 

În cazul genomului însă, eram într-o falsă soluţie unidimensională: se putea determina alcătuirea şirului de 3 miliarde de baze consecutive, însă spaţiul în care totul capătă sens este barocul biochimic al celulei, al organismului a cărui complexitate era palpabilă, dar ale cărui proprietăţi erau şi sînt în continuare într-o mare măsură încă ignorate. 

O hartă îţi poate arăta unde eşti şi încotro trebuie să mergi. Aici aveam de-a face mai curînd cu un soi de index geografic din care se putea extrage o enormă cantitate de date, doar atunci cînd te îndrepţi spre un anumit punct ştiut deja. 

Avem harta de un deceniu. Ce terrae incognitae au fost descoperite în acest deceniu? Ce spaţii mari mai avem de descoperit? Sîntem în faza de Hic sunt leones? Nici măcar nu bănuim ce se ascunde dincolo de marginile cunoscute ale hărţii? 

În Ghidul autostopistului intergalactic, Douglas Adams are o scenă de un umor şi o subtilitate celebre. La capătul a milioane de ani de calcul, un computer oferă răspunsul final, definitiv şi complet la problema vieţii. Iar răspunsul este 42! Cumva, întrebarea a fost pusă pripit. La fel, la întrebarea cîte gene sînt în genomul uman, atunci cînd în 2003 cartarea a fost complet finalizată, răspunsul a fost la fel de criptic: 20488. 

Dar, la fel ca în povestea de mai sus, problema vine din întrebare, şi nu din răspuns. În cele din urmă, ceea ce ne interesează cu adevărat este mult mai complex biologic, mai profund matematic şi mai indirect funcţional – este combinarea acestor gene, şi nu catalogarea lor. Ne interesează asamblarea lor în fiecare dintre cele peste 200 de tipuri de ţesuturi responsabile pentru construirea organismului uman. Şi nu doar atît, ci şi asamblarea lor în diversele etape ale vieţii: ce e specific în stadiul embrionar, ce este „normal“ şi ce „nu mai funcţionează“ odată cu trecerea anilor. 

Ajungem astfel de la unidimensionalitatea geometrică a unei înşiruiri de compuşi chimici la dinamismul multidimensional al diferenţierii celulare şi al bătrîneţii. 

De fapt, trebuie să învăţăm urgent să punem întrebarea. 

Acest imens clasor de date are un potenţial absolut extraordinar atunci cînd este interogat inteligent şi punctual. Aceasta este însă o sarcină mult mai dificilă decît se credea. Prea puţine dintre maladiile existente pot fi corelate în mod direct şi univoc cu un accident genetic. În majoritatea cazurilor, mozaicul este stricat nu de o piesă greşită, ci de mici imperfecţiuni ale unei mari părţi a construcţiei, imperfecţiuni care nu sînt absolut deloc evidente. 

Din această hartă a genomului, putem vedea cum arată, în mod ideal, colecţia perfectă de gene. Însă dacă există un singur mod în care lucrurile merg bine, există un număr practic infinit de posibilităţi în care lucrurile merg rău. Putem apela la o sintagmă extrem de îndrăgită şi folosită de biologi, aşa-numitul principiu Anna Karenina. Pe prima pagină a cărţii, Tolstoi spune că toate familiile fericite sînt la fel, pe cînd cele nefericite sînt diferite. În mod asemănător, dacă putem descrie relativ complet şi corect un organism sănătos, atunci cînd vrem să definim genetic o maladie, posibilităţile se înmulţesc descurajator.

Diverse mici defecţiuni într-un lanţ metabolic îşi află efectele în locuri neaşteptate. Lucrurile pot merge rău pe un număr infinit de căi, în timp ce pot merge bine într-un singur fel.

Vă rog să îmi răspundeţi la întrebarea „şi ce-i cu asta?“. Care ar fi aplicaţiile practice – de ce să plătim atît de mulţi bani pentru cercetarea în acest domeniu? 

Probabil că pe prea puţini i-ar mulţumi un răspuns de tipul celui dat de Sir Edmund Hillary: pentru că există. Sînt cazuri – e adevărat, mult mai puţine decît se spera iniţial – în care o greşeală punctuală într-o genă este responsabilă pentru o anumită maladie. Cunoscînd proteina codată de această genă, se poate încerca simularea farmaceutică a procesului în care e implicată. Aceasta ar fi o aplicaţie directă şi relativ simplă. Chiar dacă, pentru mulţi dintre cei care lucrează în domeniile ştiinţelor vieţii, contactul direct cu o astfel de informaţie este indirect şi tangenţial, cantitatea de informaţie este fantastică, iar aplicaţiile derivate sînt imense. În cele din urmă, această hartă a genomului este mai curînd un schelet care ajută la configurarea unui corp de cunoştinţe specifice unei anumite întrebări. Abia prin alăturarea altor tipuri de date se poate construi un corp funcţional de cunoştinţe ducînd la rezultate valabile. Să dăm două scurte exemple. În primul rînd, de o mare utilitate este compararea genomului uman cu cel al altor tipuri de organisme. Prin comparaţia secvenţei aceleiaşi gene pe diferite paliere ale evoluţiei se pot înţelege complexitatea şi specificul funcţiei îndeplinite. Se pot determina aşadar gene specific umane responsabile pentru graiul articulat sau funcţii neurologice specifice. La fel, odată ce ştim cum arată în medie genomul uman – deci prin ce ne deosebim de alte animale – ne putem întreba prin ce ne deosebim unii de alţii. Din imensul număr de baze care alcătuiesc genomul uman, se poate găsi un număr mai mic a cărui diversitate este semnificativă. Reducînd căutarea la această zonă – un proiect încă în derulare numit „HapMap“ – putem să cartăm diferenţele existente între diferite populaţii. 

Dar pînă atunci? Există deja vreo aplicaţie practică? Care ar fi avantajele pentru omul de rînd? 

Poate cel mai evident şi semnificativ rezultat practic direct al acestei imense întreprinderi este faptul că preţul pentru secvenţionarea unui singur genom a scăzut şi continuă să scadă cu o rată impresionantă. De la miliardele de dolari cheltuite acum 10 ani, de la nenumăratele grupuri de cercetare angajate în secvenţionare şi de la anii de efort implicaţi s-a ajuns acum ca în numai cîteva zile, cu doar un singur aparat, un tehnician să poată să secvenţioneze un întreg genom. Iar saltul de la GENOMUL UMAN, cu majuscule, la genomul personal, ca informaţie medicală este unul enorm ca importanţă. Ne putem aştepta ca, în viitor să avem medicamente specifice unui anumit profil genetic. Adică o mult mai precisă intervenţie la nivel molecular în cazul unor dezechilibre metabolice. 

De multe ori, cînd o hartă este gata, unele aspecte pînă atunci nebănuite devin evidente. E valabil acest lucru şi pentru harta genomului uman?

Dogma centrală a biologiei, stabilită acum cîteva decenii, spunea că ADN-ul este transcris în ARN, care la rîndul său este transcris în proteine. Aşa că, iniţial, atenţia cercetătorilor s-a fixat doar asupra părţii din genom care era responsabilă pentru codarea proteinelor. Restul era considerat drept nerelevant biologic. La o privire mai atentă însă, schimbările au fost spectaculoase: sînt zone din genom în care doar cîteva procente codează proteine. Cu toate acestea, procente mari de ADN (între 74 şi 93%) sînt traduse în ARN. Iar acest ARN are un rol regulator, care abia acum începe să fie înţeles. E oarecum asemănător cu modul în care materia neagră din Univers, cea pe care nu o putem vedea direct, devine „vizibilă“ abia prin proprietăţile sale gravimetrice sau spectrale. 

De la clasificarea speciilor, începută de Linne acum aproape patru secole, biologia pare a fi făcut un drum foarte sinuos. Am impresia că, în acest domeniu, am ajuns acum într-un labirint, în care fiecare drum ne duce dintr-o zonă complicată spre alta – cu mult mai complicată.

Comparativ cu alte ştiinţe, biologia a avut o maturizare mai lentă şi mai complicată. Cînd, la începutul secolului trecut, Einstein comprima, într-o formulă simplă, frumoasă, profundă şi celebră, întreaga teorie a relativităţii, biologii primeau premii Nobel pentru experienţe implicînd saliva de cîine şi împerecheri de muşte. Biologia a crescut mai greu – ceea ce nu ar fi o problemă –, dar mai ales a crescut diferit. Dacă în alte ştiinţe cunoaşterea a dus la o simplificare, la formularea unei legi universale care guvernează experimentele, la o structură matematică şi logică solidă şi (relativ) completă – în biologie lucrurile au mers din complicat în mai complicat. Cu genomul uman se spera un răspuns simplu, definitiv, categoric – care să poată fi rapid şi direct transferat în rezultate cu relevanţă medicală. Ceea ce s-a întîmplat a fost nu doar că s-a dezlănţuit un potop de date – asta era de aşteptat –, ci că interpretarea acestor date, în loc să ducă la o simplificare, a adus un nou nivel de complexitate, cu un nou bagaj de informaţie, care la rîndul ei trebuie interpretată. S-a născut chiar şi o nouă disciplină, numită biologia sistemelor. 

Într-un fel, a fost un şoc pentru mulţi. Pentru că ne aşteptam ca mai multă informaţie să însemne mai multă cunoaştere. Revelaţia dezamăgitoare a fost că, în primă instanţă, mai multă informaţie înseamnă doar atît: mai multă informaţie! 

S-a demonstrat că proteine despre care se credea, sau mai curînd se spera, că au o funcţie punctual şi precis descriptibilă, se află în mijlocul unui vîrtej de procese, de interacţii de condiţionări cu zeci şi sute de alte proteine, acţionînd în direcţii nebănuite iniţial. Ceva asemănător unei mese de biliard la care se joacă simultan mai multe partide, fără ca jucătorii să se incomodeze unii pe alţii. 

Marii exploratori ai secolelor trecute au lăsat în urma lor hărţi, dar şi poveşti de eroism, pline de suspans şi de neprevăzut, adevărate curse contra cronometru între personalităţi care au marcat omenirea. Cum a fost „cursa spre crearea hărţii genomului uman“? 

Dincolo de relevanţă şi de interesul ştiinţific, cartarea genomului uman a mai însemnat ceva. A fost spectacolul. Cei care citeau cu sufletul la gură cînd erau mici despre cursa lui Amundsen şi Scott pentru Polul Sud au putut trăi pe viu aceeaşi tensiune. 

Înfruntarea dintre Francis Collins şi Craig Venter a ţinut preţ de cîţiva ani prima pagină a ziarelor din întreaga lume. A fost o cursă plină de suspans, acţiune şi intrigă între un proiect susţinut din fonduri publice şi o iniţiativă privată. Cînd, în iunie 2000, cei doi lideri de echipe apăreau împreună în compania lui Bill Clinton, anunţînd oficial cartarea genomului uman, a fost mai curînd un „egal“ negociat politic decît o finalizare concomitentă a proiectului. Fotografiile celor doi au apărut în toate marile reviste, iar Nature şi Science au publicat variantele de genom ale celor două echipe. Dar, de fapt, cartarea a fost cu adevărat terminată abia în 2003, iar discuţiile despre greşelile şi meritele fiecăruia continuă încă. 

Într-o carte dedicată acestei dispute, cineva îi asemăna pe cei doi cu Pavel şi cu Faust. 

Pe de o parte îl aveam pe Collins, conducînd grupul pornit de celebrul James Watson, grup alcătuit din numeroase laboratoare de faimă recunoscută. Collins e un personaj seducător, neconvenţional, plin de umor, care nu e doar un savant recunoscut, ci şi un vocal şi convingător apologet al legăturii dintre ştiinţă şi religie. E un fervent apărător al accesului liber la date şi al transparenţei ştiinţifice. 

De cealaltă parte, Venter, iniţiatorul proiectului privat – un personaj controversat, care îşi trăieşte cu vădită satisfacţie reputaţia de băiat rău al ştiinţei. Chiar dacă iniţial trebuia plătit pentru a accesa datele sale, Venter, dincolo de stridenţe, a făcut doar un „pact“ pentru a-şi putea finanţa proiectul. Să nu uităm că a fost concediat de firma cu care lucra, Celera Genomics, pentru că firma nu a produs veniturile scontate. 

Într-un fel, toată această poveste a însemnat şi apariţia în prim-plan a unor caractere, nume, cariere din lumea ştiinţelor vieţii.

a consemnat Adrian STĂNICĂ