"Niciodată nu am ştiut mai multe despre creier şi bolile sale"

- interviu cu Segiu P. PAŞCA, cercetător la Stanford -

Aiudul e un mic orăşel săsesc pe care îl poţi traversa în maximum zece minute, însă aici se întoarce din cînd în cînd să-şi viziteze familia tînărul cercetător român Sergiu Paşca, postdoc în prestigiosul laborator al Dr. Dolmetsch de la Universitatea Stanford. La doar 29 de ani, Sergiu se poate lăuda ca fiind prim autor al unuia dintre cele mai importante studii despre cauzele autismului, publicat recent în prestigioasa revistă Nature Medicine. Descoperirea a făcut vîlvă peste Ocean fiind prima în care cercetătorii au reuşit să studieze neuronii pacienţilor cu autism şi să testeze o substanţă capabilă să schimbe defectele constatate. Deşi de importanţă majoră, studiul a fost ignorat de presa românească, care dă însă întîietate diverselor terapii hilare, perdante şi ineficiente, promovate de uriaşe maşini publicitare.  

Aţi plecat din România ca să vă puteţi desfăşura, în condiţii optime, munca de laborator. De unde atracţia pentru munca de cercetare, o muncă care presupune multe sacrificii, mai ales pentru un tînăr?  

Mi-am dorit să fac cercetare ştiinţifică încă înainte de a studia medicina la Cluj, din liceu cînd participam la olimpiadele de chimie. Apoi, pe parcursul facultăţii, mi-a devenit foarte clar că asta e ceea ce vreau să fac, că nu există satisfacţie mai mare decît aceea de a descoperi ceva complet nou. Mai mult decît atît, am simţit multă frustrare văzînd cît de puţin putem face ca medici pentru pacienţii cu boli neurologice şi psihiatrice. Ca urmare, interesul meu s-a îndreptat înspre înţelegerea bazelor neurobiologice ale acestor boli, în speranţa că de aici vor veni noi ţinte terapeutice. 

Cum aţi ajuns din Cluj la Stanford? Ce nu oferă România tinerilor cercetători?

Am fost implicat în activitatea de cercetare ştiinţifică încă din anul II de facultate. Am început să fac cercetare sub îndrumarea doamnei conferenţiar dr. Maria Dronca de la Catedra de Biochimie, din Universitatea de Medicină şi Farmacie din Cluj-Napoca. Interesul meu a fost încă de la început îndreptat spre înţelegerea mecanismelor biologice ale bolilor neuropsihiatrice, în special a autismului. Cu sprijinul doamnei conferenţiar Dronca şi, la început, cu foarte puţine resurse materiale, am publicat primul articol într-o revistă ştiinţifică internaţională. În acest studiu, şi apoi în alte cîteva articole publicate în următorii ani, grupul nostru a identificat prezenţa unor anomalii specifice, metabolice şi enzimatice, la pacienţii cu autism. Pe parcursul facultăţii, am lucrat în cercetare şi la Centrul de Cercetări Neurale şi Cognitive (Coneural) din Cluj, la Institutul „Max Planck“ pentru Cercetarea Creierului din Frankfurt – Germania şi cu domnul doctor Andrei Miu la Facultatea de Psihologie din UBB Cluj. În ultimul an de facultate mi-am încercat norocul şi am aplicat pentru o poziţie postdoctorală la Universitatea Stanford în laboratorul domnului doctor Ricardo Dolmetsch. Am fost invitat la interviu, apoi am primit o bursă (IBRO Outstanding Research Fellowship) şi în ianuarie 2009 am plecat spre California. 

Cred că formarea tinerilor români în cercetare în străinătate e extrem de importantă. Foarte mulţi dintre cercetătorii din ţări extrem de competitive în cercetare – ca Germania sau Japonia – merg şi se formează în Statele Unite. Cred că e foarte important ca tot mai mulţi tineri români să meargă la doctorat şi la studii postdoctorale în străinătate şi apoi să se întoarcă în ţară ca formatori şi profesionişti capabili să intre în competiţia internaţională. Datorită măsurilor luate de Guvern în ultimii ani, sistemul de cercetare românesc se schimbă în bine şi mi se pare că România oferă tot mai mult tinerilor cercetători. Dar acest proces de schimbare nu va fi scurt şi cu siguranţă va mai dura pînă cînd România să devină realmente competitivă în cercetarea biomedicală.  

Ultimul articol la care aţi lucrat e legat de mecanisme celulare şi moleculare care contribuie la autism, o tulburare pentru care nu există încă nici un medicament eficient – ceea ce constituie o provocare pentru oamenii de ştiinţă. Ce aduce nou studiul dvs.?

Cercetarea autismului şi a bolilor psihiatrice, în general, este foarte dificilă pentru că nu avem acces direct la celulele din creier care sînt afectate de boală. În momentul actual, în cercetarea autismului, există două abordări în încercarea de a identifica bazele celulare şi de circuit: utilizarea de creiere obţinute de la pacienţi care au decedat sau utilizarea de rozătoare modificate aşa încît să poarte mutaţii genetice asociate cu autismul. Cred că e uşor de înţeles că aceste abordări nu sînt ideale: neuronii obţinuţi post-mortem nu mai sînt activi metabolic şi electric, iar modelarea unei boli mentale unic-umane la rozătoare nu e lipsită de controverse legate de validitate. În articolul nostru publicat în revista Nature Medicine, utilizăm o metodă nouă de abordare a patogenezei (mecanismelor) autismului prin derivarea non-invazivă în laborator de neuroni activi de la pacienţi cu autism. Procesul durează mult şi e laborios, însă e uşor de înţeles conceptual. Pe scurt, recoltăm celule din piele de la pacienţi cu autism şi de la subiecţi sănătoşi şi, cu ajutorul unor factori de transcripţie (gene) purtaţi de viruşi, transformăm aceste celule din piele în celule care seamănă foarte mult cu celulele stem (numite celule stem-induse sau, în engleză, iPSC – induced pluripotent stem cells). Celulele stem pot fi diferenţiate în orice celulă din ţesuturile corpului uman, aşa că noi, în laborator, am ghidat aceste celule stem-induse obţinute de la pacienţi şi de la subiecţi sănătoşi în neuroni printr-un proces de diferenţiere ce durează aproximativ şase săptămîni. Aceşti neuroni sînt activi electric şi pot fi menţinuţi pe perioade relativ lungi în laborator pentru studiu. Pentru acest articol, echipa noastră s-a concentrat pe o subformă de autism numită sindromul Timothy, care este cauzat de o mutaţie punctiformă (adică o singură literă din codul genetic este schimbată cu o altă literă) într-un canal de calciu din membrana celulară. Pentru prima dată, am reuşit să obţinem în plăcuţe de laborator neuroni de la aceşti pacienţi, printr-o modalitate neinvazivă. Apoi, am rulat o baterie de teste să vedem ce e anormal cu aceşti neuroni. Foarte interesant a fost să observăm că neuronii de la pacienţi introduceau mai mult calciu în celule atunci cînd erau activaţi şi produceau în exces dopamină şi noradrenalină, substanţe chimice utilizate în comunicarea dintre neuroni. În plus, celulele de la pacienţi formează mai puţini neuroni care asigură comunicarea dintre cele două emisfere în creier. Pe lîngă utilizarea pentru înţelegerea mecanismelor bolii, aceşti neuroni pot fi utilizaţi pentru descoperirea de medicamente. În studiul nostru, am identificat o substanţă care poate schimba în mai puţin de 48 de ore expresia anormală a enzimei care produce dopamină şi noradrenalină în exces. Trebuie însă menţionat că substanţa identificată nu are aplicaţie terapeutică imediată din cauza efectelor secundare. Substanţe înrudite cu aceasta ar putea fi mai sigure. În concluzie, articolul nostru arată că se pot obţine în laborator neuroni de la pacienţi cu autism care pot fi studiaţi şi utilizaţi pentru descoperirea de medicamente. 

Se vorbeşte mult despre importanţa celulelor stem, însă nu toată lumea înţelege exact despre ce e vorba şi cu atît mai puţin soluţiile inovatoare pe care utilizarea acestora o oferă în medicină. În ce fel descoperirea celulelor stem a deschis noi orizonturi în cercetare?

Celulele stem sînt celule care pot fi diferenţiate în orice fel de celulă din corp. Sînt prezente în stadiile iniţiale de dezvoltare ale embrionului. Potenţialul extraordinar al acestor celule este în special în bolile degenerative. Ideea fiind în a utiliza aceste celule stem pentru a obţine in vitro (adică în plăcuţe în laborator) celulele distruse într-o anumită boală (de exemplu, hepatocite în bolile de ficat sau neuroni dopaminergici în boala Parkinson), celule care, ulterior, pot fi transplantate la pacienţi. Utilizarea celulelor stem umane – ca urmare a faptului că sînt obţinute de la embrioni – a ridicat mai multe discuţii etice. Astfel că, posibilitatea de a reprograma celule deja diferenţiate (ca de exemplu, celule din piele) în celule care arată şi se comportă precum celulele stem izolate de la embrioni (adică celule stem-induse sau iPSC) a fost foarte bine primită.

Ce nume de cercetători români vă vin în minte atunci cînd, de pildă, le povestiţi colegilor de la Stanford despre ţara din care veniţi? 

Emil Palade e primul nume care îmi vine în minte. Toată lumea aici ştie de Palade şi de cercetările sale în microscopia electronică a celulei. Paulescu e iarăşi un nume ştiut de unii, iar pentru cei care nu ştiu, îmi face mare plăcere de fiecare dată să povestesc despre prioritatea sa în descoperirea insulinei. Pentru că lucrez în neuroştiinţe (ştiinţele creierului), am deseori ocazia de a menţiona contribuţiile lui Gheorghe Marinescu la neuroştiinţele timpurii. 

Care credeţi că sînt principalele direcţii de cercetare în autism? Care sînt priorităţile?

Comunitatea de cercetători care studiază autismul este chiar extinsă azi. Nu puteam spune acelaşi lucru acum 20 de ani. Însă interesul pentru autism a crescut foarte mult în ultimii ani, odată cu creşterea vertiginoasă a numărului de cazuri (la momentul actual se consideră că aproximativ 1 din 100 de copii are o formă de autism). Acum, în sfîrşit, începem să punem piesele de puzzle la un loc. În ultimii ani am început să înţelegem tot mai mult despre genetica autismului (care gene sînt asociate cu autismul) şi cred că în următorii ani vom înţelege mai mult despre contribuţia factorilor de mediu la apariţia autismului. Datorită modelelor animale pentru autism şi a celulelor stem-induse vom învăţa mai mult despre bazele neuronale şi de circuit şi se vor efectua primele screening-uri in vitro de substanţe care ulterior pot fi duse înspre trial-uri clinice şi apoi spre pacienţi. Studiile clinice vor descrie mai bine nuanţele manifestărilor bolii, iar studiile de imagistică vor indica cu mai mare rezoluţie structurile din creier a căror activitate e anormală. Trebuie însă înţeles că autismul nu este o boală – autismul este un grup de boli. Asta înseamnă că există cauze diferite (diferite gene care interacţionează cu diferiţi factori de mediu) şi cel mai probabil terapii diferite. Cîte forme de autism există rămîne de văzut, şi, la fel, rămîne de văzut în ce măsură unele terapii se vor dovedi eficiente în mai multe subforme. La momentul actual însă, doar terapia comportamentală s-a dovedit eficientă în controlarea unor manifestări ale bolii (medicaţia disponibilă este strict simptomatică sau pentru bolile asociate). Oricum, niciodată nu am ştiut mai mult despre creier şi bolile sale decît ştim acum şi, mai important, niciodată pasul de înţelegere nu a fost mai accelerat decît acum. 

a consemnat Ana DRAGU